ESTES PENSAMENTOS TAMBÉM TENDEM A DOMINAR AS NOSSAS ESPECULAÇÕES SOBRE AS CAUSAS DA BAIXA ESTATURA IDIOPÁTICA. POR EXEMPLO, BAIXA ESTATURA IDIOPÁTICA FOI PENSADA COMO SENDO DEVIDO A: A DEFICIÊNCIA SECUNDÁRIA IGF-1 (DEVIDO A DISTÚRBIOS SUTIS DE SECREÇÃO DE GH-HORMÔNIO DE CRESCIMENTO); DEFICIÊNCIA DE IGF-1 PRIMÁRIO (BAIXOS NÍVEIS SÉRICOS DE IGF-1 (FATOR DE CRESCIMENTO SÍMILE À INSULINA) COM SECREÇÃO NORMAL DE GH); RESISTÊNCIA AO IGF-1; OU "OUTRAS CAUSAS". DA MESMA FORMA, A VARIAÇÃO NORMAL NA ALTURA NA POPULAÇÃO EM GERAL PODE SER DEVIDO À SUTÍL MODULAÇÃO DO EIXO GH/IGF-1.

Este fato dificulta a caracterização clara da baixa estatura por deficiência de GH. Em algumas destas crianças, os defeitos moleculares subjacentes têm sido encontrados, incluindo mutações que causam deficiência de GH (mutações em GH1 e GHRHR), insensibilidade ao GH ou à deficiência primária de IGF-1 (as mutações no GHR, IGFI, IGFALS e STAT5b) e à insensibilidade ao IGF (mutações em IGF1R). No entanto, estas anomalias genéticas são raras. Muito mais crianças falham nos testes de estimulação do GH que têm uma mutação identificável. No entanto, esta falha parece resultar principalmente da especificidade do teste fraco. De igual modo, muitas crianças com estatura baixa possuem IGF-1 na parte inferior da gama normal, ou mesmo abaixo do intervalo normal. Esta condição tem sido rotulada primariamente por apresentar IGF-1 deficiente. No entanto, não está claro quantas dessas crianças têm baixos níveis de IGF-1, níveis secundários à má ingestão nutricional (p. ex., devido à diminuição do apetite, doença crônica sutil ou outros transtornos primários) ou se estes níveis baixos de IGF 1 são simplesmente devido a um atraso no aumento fisiológico em IGF-1 que ocorre com o envelhecimento e na puberdade, como muitas crianças com estatura baixa atrasaram a maturação de outros processos fisiológicos. 

A ATIVAÇÃO DO GH POR RECEPTOR GH

Assim, a grande maioria das crianças com baixa estatura não têm um defeito bem substanciado no eixo GH/IGF-1 somente. As mais recentes descobertas na biologia molecular e celular do crescimento da infância e na genética clínica de distúrbios do crescimento infantil são de extrema importância e até então pouco conhecidas. Tomados em conjunto, estes resultados revelam que novas condições do eixo GH/IGF-1 é apenas um de muitos sistemas reguladores que controlam o crescimento linear (ganho de altura). Com base nestas novas descobertas, que propõe um quadro conceptual mais amplo para entender distúrbios de crescimento linear. Este paradigma mais geral é centrado na condrogênese da placa de crescimento, que é o processo biológico fundamental que impulsiona o crescimento linear de crianças. 

GH e IGF-1 estimulam o crescimento linear de crianças, atuando sobre a placa de crescimento. O hormônio do crescimento é um hormônio peptídico liberado a partir de células da pituitária anterior, o somatotrófo, e age para promover o crescimento, a divisão celular e regeneração. As suas ações são mediadas diretamente através do receptor de GH, bem como indiretamente através do IGF-1. A secreção de GH é pulsátil e sofre uma variedade de influências hormonais, tais como GHRH estimuladora hipotalâmica, a grelina e esteróides sexuais, a somatostatina inibidora, IGF-1 e glicocorticóides. O GH estimula a produção de IGF-1, que se liga aos seus receptores, resultando num aumento do tamanho das células, aumentando a síntese de proteínas. O fígado é o principal órgão de síntese de IGF. O GH é o principal regulador dos níveis de IGF-1 no plasma. O estado nutricional e hormonal da tireóide também afetam os níveis de IGF-1. 

O GH é amplamente usado para tratar uma série de condições. Em crianças com deficiência de GH e mutações que levam à insensibilidade do receptor de GH/IGF-1 pode ser eficaz até mesmo a utilização do IGF-1. A placa de crescimento é uma camada fina de cartilagem localizada entre a epífise e a metáfise, e é, onde o crescimento de ossos longos ocorre. Tal crescimento longitudinal do osso ocorre aqui através de ossificação endocondral, com a formação de cartilagem e, em seguida, pode ser notada em tecido ósseo. É constituída por três camadas: a zona de células-tronco (ou reserva), a zona proliferativa e a zona hipertrófica. O processo inclui o recrutamento de condrócitos na zona de células estaminais para iniciar a proliferação ativa, seguida de diferenciação, apoptose e, finalmente, a mineralização. Entre outros hormônios, o GH e o IGF-1 regulam estes. 

No entanto o novo seja para baixa estatura como para alta estatura, diferente do que pensávamos, um novo paradigma emerge, pois não são somente esses 2 hormônios que influenciam a baixa estatura ou a alta estatura, e para nossa surpresa se constatou que um dos fatores mais frequentes são os hormônios e substâncias que agem na placa de crescimento que tem sua principal atividade. Além do GH e do IGF-1, outros hormônios também regulam o crescimento linear, incluindo o hormônio da tireóide, glicocorticóides, estrogênios e androgênios. A evidência sugere que cada um destes fatores endócrinos regula o crescimento, em parte, por uma ação direta sobre a placa de crescimento. 

Dr. João Santos Caio Jr. 

Endocrinologia – Neurocientista-Endócrino

CRM 20611

Dra. Henriqueta V. Caio 

Endocrinologista – Medicina Interna 

CRM 28930

COMO SABER MAIS:
1. Um teste de DNA em crianças com idades entre cinco anos pode ajudar a prever níveis de gordura corporal quando estarão com idades entre 9 a 14 anos, sugere um pequeno estudo...
http://tireoidecontrolada.blogspot.com

2. Cientistas mediram os níveis de um tipo de modificação química do DNA chamado metilação no gene PCG1 que regula o metabolismo da gordura...
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3. No estudo efetuado em 40 crianças, um aumento de 10% nos níveis de metilação do DNA em crianças com 5 anos de idade foi ligado a ter até 12% mais gordura corporal aos 14 anos...
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AUTORIZADO O USO DOS DIREITOS AUTORAIS COM CITAÇÃO
DOS AUTORES PROSPECTIVOS ET REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA.
Referências Bibliográficas:
Caio Jr., Dr. João Santos. Endocrinologista – Neuroendocrinologista e Dra. Caio, Henriqueta V. Endocrinologista – Medicina Interna, Van Der Häägen Brasil – São Paulo – Brasil; Rosenfeld, R. G. The molecular basis of idiopathic short stature. Growth Horm. IGF Res. 15 (Suppl. A), S3–S5 (2005). 2. Hindmarsh, P. C. & Brook, C. G. Short stature and growth hormone deficiency. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 43, 133–142 (1995). 3. Zadik, Z., Chalew, S. A., Zung, A., Lieberman, E. & Kowarski, A. A. Short stature: new challenges in growth hormone therapy. J. Pediatr. Endocrinol. 6, 303–310 (1993). 4. Savage, M. O., Burren, C. P. & Rosenfeld, R. G. The continuum of growth hormone‑IGF‑I axis defects causing short stature: diagnostic and therapeutic challenges. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 72, 721–728 (2010). 5. Daughaday, W. H. Growth hormone axis overview–somatomedin hypothesis. Pediatr. Nephrol. 14, 537–540 (2000). 6. Furlanetto, R. W., Underwood, L. E., Van Wyk, J. J. & D’Ercole, A. J. Estimation of somatomedin‑C levels in normals and patients with pituitary disease by radioimmunoassay. J. Clin. Invest. 60, 648–657 (1977). 7. Roth, J., Glick, S. M., Yalow, R. S. & Berson, S. A. The influence of blood glucose on the plasma concentration of growth hormone. Diabetes 13, 355–361 (1964). 8. Cooke, D. S., Divall, S. A. & Radovick, S. in Williams Textbook of Endocrinology 12th edn Ch. 24 (eds Melmed, S., Williams, R. H., Larsen, P. R. & Kronenberg, H.) 959 (Elsevier/Saunders, 2011). 9. Wit, J. M. et al. Idiopathic short stature: definition, epidemiology, and diagnostic evaluation. Growth Horm. IGF Res. 18, 89–110 (2008). 10. Codner, E. et al. Relationship between serum growth hormone binding protein levels and height in young men. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 13, 887–892 (2000). 11. Gill, M. S. et al. Regular fluctuations in growth hormone (GH) release determine normal human growth. Growth Horm. IGF Res. 9, 114–122 (1999). 12. Sisley, S., Trujillo, M. V., Khoury, J. & Backeljauw, P. Low incidence of pathology detection and high cost of screening in the evaluation of asymptomatic short children. J. Pediatr. 163, 1045–1051 (2013). 13. Dauber, A., Rosenfeld, R. G. & Hirschhorn, J. N. Genetic evaluation of short stature. J. Clin. Endocrinol. Metab. 99, 3080–3092 (2014). 14. Stanley, T. L., Levitsky, L. L., Grinspoon, S. K. & Misra, M. Effect of body mass index on peak REVIEWS © 2015 Macmillan Publishers Limited. All rights reserved 10 | ADVANCE ONLINE PUBLICATION www.nature.com/nrendo growth hormone response to provocative testing in children with short stature. J. Clin. Endocrinol. Metab. 94, 4875–4881 (2009)

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